摘要：2023年2月18日，由百时美施贵宝（BMS）公司主办的“欧狄沃®（纳武利尤单抗）肺癌新辅助适应证上市会”盛大召开。
“欧狄沃®（纳武利尤单抗）肺癌新辅助适应证上市会”会议邀请了一众国内外肺癌领域专家，就肺癌新辅助免疫治疗进行了全面的探讨交流，其中专设的中美专家连线就CheckMate-816研究及相关内容进行了深入而热烈的双向探讨。来自广东省人民医院的吴一龙教授、周清教授、董嵩教授和潘燚教授，来自中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授、段建春教授、仲佳教授和张帆教授，来自复旦大学附属肿瘤医院的陈海泉教授、胡鸿教授和于慧教授，与来自美国约翰霍普金斯大学西德尼基梅尔综合癌症中心的 Patrick Forde教授、Stephen Broderic教授和Janis Taube教授，重点讨论了生物标志物对新辅助免疫治疗疗效的预测及对后续治疗的指导作用、免疫联合化疗模式在肺癌更多领域的探索以及对新辅助免疫治疗中irAEs的关注。中美专家的这场讨论对临床研究、临床实践以及机制探索都带来了很好的启示和指导作用。
生物标志物对新辅助免疫治疗疗效的预测及对后续治疗的指导作用
肿瘤全身治疗发展过程中，有关生物标志物的探讨一直是关注的焦点，因为明确的生物标志物对于判断药物疗效、指导后续治疗、和评估患者预后均具有重要意义。
1. 病理学缓解和MRD（微小残留病灶）指导后续治疗以及治疗方式选
新辅助治疗的优势之一是可以评估治疗后的病理学缓解，从CheckMate-816数据来看，专家们认为病理学缓解对于术后治疗和判断预后有一定的指导意义。另外，CheckMate-816数据同样显示新辅助治疗后达到ctDNA清除的患者的预后更佳，提示MRD对于患者的预后也有一定的指导意义，但是CheckMate-816研究中ctDNA可测的患者样本量有限，且受检测手段和技术的限制，还需要更进一步的探索。
· 对后续治疗更具普遍性指导意义的可能是新辅助治疗后的病理学改变，理论上病理学完全缓解（pCR)患者可能无需辅助治疗或只需短程辅助治疗即可；
· 对于治疗有反应但仍有部分肿瘤残留的患者，辅助治疗采用更长时间的原方案治疗或许更妥；
· 对于没有治疗反应的患者，辅助治疗可能需要更换方案以期获得更多的治疗反应；
· CheckMate-816研究中新辅助免疫联合化疗治疗组的原发灶中位肿瘤残留仅为10%，明显低于新辅助化疗组的74%，所以新辅助免疫治疗后仍残留大量肿瘤的患者很少，这意味着大部分患者可能不需要更多模式和更长时间的术后治疗。
2. 所有入组患者均可从新辅助免疫联合化疗治疗中获益
CheckMate-816研究中，PD-L1表达与EFS获益具有相关性，PD-L1高表达（PD-L1 ≥ 50%）患者的无事件生存期（EFS）HR 0.24，疾病进展、复发或死亡风险下降76%，PD-L1低表达或阴性患者（PD-L1 < 1%）的EFS HR 0.85，PD-L1低表达患者同样具有生存获益，但研究数据提示PD-L1表达越高，患者获益越多。众所周知，单独辅助化疗的DFS HR 0.86，单独化疗也可发挥一定的治疗作用，所以也提示新辅助免疫联合化疗的治疗模式可以不考虑PD-L1表达情况。
3. 接受了新辅助免疫治疗的患者术后治疗的探讨
NCCN指南最初并不推荐肺癌术后辅助免疫治疗，但最近此种情况已有所改变，尤其是对于PD-L1高表达患者，但是临床应用中还需要权衡毒性与获益。关于新辅助免疫治疗后是否需要继续辅助免疫治疗，目前缺少前瞻性研究数据，而CheckMate-816研究中术后辅助治疗给予的是化疗。有研究正在比较新辅助免疫治疗后的辅助化疗与辅助免疫治疗的疗效，这将对于明确术后辅助治疗的选择具有很好的参考价值。
免疫联合化疗模式的更多探索
随着对免疫治疗认识的不断进步，人们开始拓展免疫治疗在不同瘤种、肿瘤不同分期中的应用。虽然免疫治疗在肺癌各阶段都取得了突破性进展，但仍有许多尚不明确的问题。
1. 临界可切除肺癌免疫联合化疗治疗的尝试
新辅助免疫联合化疗作为更高分期肺癌治疗的尝试是必然的。从实践经验看，不可切除原发肿瘤新辅助治疗后转变为可切除肿瘤的机会较少，故既往IIIB期肺癌均不推荐手术治疗。但近年常有报告显示，≥IIIB期NSCLC经免疫联合化疗治疗后获得很好的缓解，并因此获得了手术治疗机会。对于年轻且身体状态好的患者，有机会进行手术治疗是非常好的选择，对于状态较差不能手术的患者，可以选择PACIFIC方案进行治疗。
2. EGFR突变肺癌患者免疫联合化疗获益的探索
关于EGFR突变肺癌的新辅助和辅助免疫治疗研究很少，目前只有少量研究评估了EGFR突变患者辅助免疫治疗的作用，结果显示大部分患者没有获益，仅PD-L1高表达患者有部分获益。CheckMate-816研究中未纳入EGFR突变患者，故无法得出相关结论。期待拥有更多EGFR突变患者的亚洲国家能开展相关研究，评估EGFR突变且PD-L1高表达肺癌患者是否可从免疫联合化疗的治疗模式中获益。
3.新辅助免疫治疗后pCR患者复发机制的探讨
Patrick教授团队刚刚发表的对既往I/II期新辅助免疫治疗研究数据的回顾性分析显示，新辅助免疫治疗后的确有小部分pCR患者复发，复发模式主要是寡转移。目前pCR的评估主要还是病理评估，病理评估时不能做到对切除肿瘤的100%切片，尤其是对于大肿瘤，因此存在假阴性的可能。但寡转移模式说明复发更多可能是一些微转移未能完全清除。目前，pCR患者复发转移的原因需要更多研究数据支持，CheckMate-816研究中的相关数据尚不成熟。同时pCR患者的复发带来了新的需要探讨的问题，即pCR患者以及非pCR患者术后如何管理才能进一步提高患者的生存。
4.术前评估I/II期肺癌患者是否需要新辅助免疫治疗，应充分个体化
Patrick教授认为，对于术前评估需要新辅助化疗的患者，更推荐新辅助免疫联合化疗治疗，因为从CheckMate-816数据可以看到免疫联合化疗的疗效更好；如果患者有较多合并症，不适合新辅助治疗，则选择单独手术治疗。
Stephen教授认为，部分术前评估为I/II期的患者可能获益于术前新辅助免疫治疗，如原发肿瘤相对较大时，部分原发肿瘤周围可见小卫星灶，此时分期由T1转为T3；原发肿瘤超过3.5-4cm时，15-20%患者潜在可发生肺门淋巴结或N1淋巴结转移。对于上述两类患者，新辅助免疫治疗是很好的选择，特别是新辅助和辅助治疗均可时，更推荐新辅助免疫治疗，因其疗程更短、有机会在术后评估肿瘤治疗反应、多数患者可完成计划治疗，而辅助治疗时约有一半患者无法完成计划治疗。
吴一龙教授认为，对于中国胸外科医师，明确的I期患者不会进行新辅助免疫治疗，对于II期患者如果有肺门淋巴结转移，就应该进行新辅助免疫治疗，对于只是原发肿瘤≥4cm且没有淋巴结转移的II期患者，更多可能是直接接受手术治疗。
新辅助免疫治疗的irAEs更少
有人认为早期肺癌患者免疫功能更好，因此更易发生irAEs，实际上并没有充分数据支持这一观点。CheckMate-816研究中的irAEs发生率很低，而且都是低级别的irAEs，包括肺炎这类比较受到关注的irAE，只有2例1/2级肺炎，也不影响手术如期进行。这个结果可能与新辅助免疫治疗的疗程较短有关，因为新辅助免疫治疗只有3个疗程。而辅助治疗的研究中，免疫检查点抑制剂需要使用1年，存在5级irAEs，术后辅助免疫治疗时临床医生应对此有所了解。
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